ハンガリーのブダペストで、IMFエージェントのトレヴァー・ハナウェイ(ジョシュ・ホロウェイ)は、「コバルト」というコードネームの人物に協力する密使を追う任務に就いていた。その最中敵に追われ、何とか逃げ切れたかと思った時、目の前に現れた女殺し屋のサビーヌ・モロー(レア・セイドゥ)によって殺されてしまう。
モスクワの刑務所。ここに収容されているIMFエージェントのイーサン・ハント(トム・クルーズ)を脱獄させる計画を、IMFエージェントのジェーン・カーター(ポーラ・パットン)と新しく現場エージェントに昇格したベンジー・ダン(サイモン・ペグ)が密かに進めていた。そしてハントが脱獄しようとしていた時、何故かハントはボグダン(ミラジ・グルビク)も脱獄に連れて行こうと刑務所へ再び引き返した。刑務所でハントは、このボグダンに世話になったんだと言う。予定より時間はかかってしまったが、無事ハントとボグダンの脱獄に成功した。
脱獄して移動する車の中で、ハントは仲間のハナウェイが殺害されたことを知らされる。そしてその犯人がモローだということも知らされた。そして、コバルトというコードネームの人物、その人物に売却するためにハナウェイを殺害してモローが持ち去った物、それは核爆弾のミサイル暗号だった。
ハントはコバルトの正体を探るため、ダンとカーターを率いてクレムリンに侵入した。しかしそのミッションの最中、謎の人物がIMFの周波数を使ってロシア人に警告を発した。ハントは仲間らと合流地点を確認し、ただちに別れて脱出するが、直後にクレムリンの爆破テロに巻き込まれてしまった。ハントが病院で目覚めると、ロシアの諜報員のアナトリー・シディロフ(ウラジミール・マシコフ)がおり、爆破テロの首謀者としてハントを告発しようとしていた。ハントはシディロフの目を欺き、病院から逃亡。そしてその後、IMFの長官(トム・ウィルキンソン)の車に合流、その車の中で長官から、ロシア側は爆破テロをアメリカ合衆国によるものであると考えていることを知らされる。そのため、合衆国大統領は関与を否定するため、米大統領は政府が事件に関与した疑いを避けるために、ＩＭＦへ「ゴースト・プロトコル(架空任務)」を発令。ハントらはIMFから登録を抹消されてしまう。国や組織という後ろ盾を失ったまま、クレムリン爆破の黒幕を追い、さらなる核テロを未然に防ぐというミッションの遂行を余儀なくされるハントたち。失敗すれば彼らは、凶悪テロリストとして全世界に指名手配されてしまう。IMF長官はコバルト追跡任務を続けさせるため、ハントを何とか逃がそうとする。しかしその直後、乗っていた車をシディロフ率いる部隊が銃撃し、長官は射殺されてしまった。ハントは分析官のウィリアム・ブラント(ジェレミー・レナー)と共に脱出し、カーターとダンと合流した。
モローが「コバルト」というコードネームの人物と取引を行うことを聞きつけたハントたち。その場所はドバイの超高層ビル「ブルジュ・ハリファ(828m)」。セキュリティの関係で、ビルの中からモローらと接触するのが不可能だった。そのため、ハントはこのビルの外から、特殊粘着グローブと命綱一本で侵入を試みることになった・・・。